Caldara odohral v profesionálnom futbale 199 súťažných stretnutí, najviac v drese Atalanty. Raketový vzostup kariéry zavŕšil v roku 2017 prestupom do Juventusu, ktorý ho kúpil za 19 miliónov eur. V Turíne však nezasiahol do žiadneho súťažného zápasu a neskôr v rámci veľkej výmeny smeroval do milánskeho AC, opačným smerom mieril Leonardo Bonucci.
Talentovaného stopéra začala postupne ničiť séria ťažkých zranení. Všetko vyvrcholilo v lete 2025. "Mattia, nemáš v členku žiadnu chrupavku. Ak budeš pokračovať, o pár rokov ti budeme musieť dať protézu," povedal mu špecialista.
"Moje telo ma zradilo. Tentoraz definitívne," napísal Caldara v emotívnej rozlúčke s kariérou, počas ktorej si trikrát zahral aj za reprezentáciu Talianska. Priznal, že až do konca augusta sa snažil nájsť si nový klub a trénoval cez bolesť, ale ďalšie lekárske vyšetrenie rozhodlo. "Ani ihla neprešla, medzi holennou kosťou a nohou už nebol žiadny priestor. V tej chvíli som vedel, že je koniec," priznal.
Vyjadril sa aj k svojmu duševnému zdraviu, časté zranenia mu ho postupne ničili: "Duševnú chorobu nejde opísať slovami. Nevidíte ju, ale môže vás rozdrviť. Zmení vás a zavrie do bubliny, z ktorej niet cesty von. Nevedel som už chodiť po ulici so vztýčenou hlavou. Díval som sa do zrkadla a nespoznával sa. Ľahkomyseľnosť a svetlo vo mne zmizli."
Z dôvodu problémov sa izoloval od blízkych. "Moja žena a rodičia sa báli opýtať, ako mi je. Vytvoril som si svet sám pre seba a zraňoval tých najbližších. Nebol som to ja," priznal.
Caldara napriek tomu dúfal, že si ešte nájde angažmán po pôsobení v Modene, ale nakoniec uznal, že cena za ďalšie pokračovanie by bola príliš vysoká. "Bol čas povedať dosť. Dosť futbalu a hlavne dosť utrpenia, ktoré ma sprevádzalo roky," uzavrel.