Depay debutoval v októbri 2013 počas kvalifikačného stretnutia na majstrovstvá sveta proti Turecku. Vtedy 19-ročný mladík nahradil Jeremaina Lensa v 89. minúte víťazného zápasu v Istanbule (2:0).
V nasledujúcich 99 seniorských vystúpeniach za Oranjes nastúpil 19-krát na veľkom turnaji. Rodák z Moordrechtu je v súčasnosti druhým v historickej tabuľke najlepších holandských strelcov. Po presnom zásahu v druhom dueli štvrťfinále Ligy národov proti Španielsku zaostáva za 50 gólmi Robina van Persieho len o tri trefy.
Depay bol z reprezentácie vyradený po tom, čo v roku 2024 prestúpil do brazílskeho Corinthians. V brazílskej Serii A zapôsobil a výrazne prispel k úspešnému boju klubu proti zostupu, keď v 29 konfrontáciách za klub zo São Paula strelil deväť gólov a na ďalších jedenásť asistoval.
Tréner národného tímu Ronald Koeman sa ho rozhodol povolať späť na štvrťfinále Ligy národov proti Španielsku. Skúsený 31-ročný útočník nastúpil v oboch zápasoch, pričom v tom nedeľňajšom dosiahol métu 100 štartovBývalá hviezda Interu a Galatasaray.
Stal desiatym hráčom v histórii Holandska, ktorý sa vyšplhal na toto číslo. Wesley Sneijder, bývalá hviezda Interu a Galatasarayu, vedie historický rebríček so 134 vystúpeniami. Za ním nasleduje bývalý úspešný brankár Edwin van der Sar so (130). Prestížnu spoločnosť klubu stovkárov dopĺňajú Frank de Boer (112), Rafael van der Vaart (109), Daley Blind (108), Giovanni van Bronckhorst (106), Dirk Kuyt (104), Robin van Persie (102) a Arjen Robben (101).
Držiteľ Ceny Johana Cruijffa z roku 2015 začal svoju kariéru v PSV a odvtedy hral za Manchester United, Olympique Lyon, Atlético Madrid a svoj súčasný klub Corinthians.