Odchovanec barcelonskej akadémie La Masia si seniorský debut odkrútil v roku 2000 práve v drese katalánskeho veľkoklubu. V kariére vystriedal deväť klubov: najdlhšie vydržal v Liverpoole, kde v rokoch 2005-2013 tiež plnil úlohu brankárskej jednotky. Hral aj za Villarreal, Bayern Mníchov, Neapol, AC Miláno, Aston Villu a Lazio Rím.
"Končí nádherná kariéra. Mal som veľké šťastie, čo som mohol zažiť, nečakal som to. Nastal čas to uzavrieť," povedal Reina, ktorého už čaká iba piatkový zápas Serie A proti Interu Miláno. Potom by sa mal ako tréner ujať tímu do 19 rokov v jednom zo svojich predchádzajúcich klubov Villarreale.
V španielskej reprezentácii odchytal Reina v konkurencii dlhoročnej jednotky Ikera Casillasa 36 duelov. Ako dvojka bol členom generácie, ktorá v rokoch 2008 až 2012 ovládla dve majstrovstvá Európy a svetový šampionát v Juhoafrickej republike.